三環式のトリアゾール系化合物

专利摘要:
本発明は、シグマ−１受容体に対して高い親和性を有する、新規の三環式のトリアゾール系化合物（式（Ｉ）で表される化合物）に関し、また、該化合物の調製方法、該化合物を含有する組成物、および薬剤としての該化合物の使用に関する：（式中、Ｒ１およびＲ２の意義は本明細書において示される。）。
公开号:JP2011506293A
申请号:JP2010536468
申请日:2008-12-05
公开日:2011-03-03
发明作者:アントーニ・トレンス−ホベル；スサナ・イェネス−ミンゲス；フェリクス・クエバス−コルドベス；ミゲル・アンヘル・ペリカス−ブロンド
申请人:ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ；
IPC主号:C07D498-04

专利说明:

[0001] 本発明は、シグマ受容体（特にシグマ−１受容体）に対して優れた親和性を示す新規な三環式のトリアゾール系化合物に関し、また、該化合物の調製方法、該化合物を含有する組成物、および薬剤としてのこれらの使用にも関する。]
背景技術

[0002] 近年、新たな治療薬を探索することは、標的疾患に関連するタンパク質構造および他の生体分子構造が更に理解されることより大いに促進されている。これらのタンパク質のうちの重要なタンパク質はシグマ（σ）受容体があり、該受容体は、オピオイドの不快な、幻覚的誘発的で心臓性の刺激効果と関連し得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学と機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病、および筋失調症と遅発性ジスキネジーなどの運動性疾患、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット・シンドロームおよびパーキンソン病と関連する運動障害の治療に有用であり得ることが、証明されている。（ウォーカーＪ.Ｍ.他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁）。既知のシグマ受容体リガンドのリムカゾールは、精神病の治療において臨床的に効果を示すことが報告されている。（シンダー,Ｓ.Ｈ、ラージェント,Ｂ.Ｌ編、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８９年、第１巻、第７頁）。シグマ結合部位は、ある種のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシンおよび（＋）ペンタゾシンなどに対して優先的な親和性を示し、また、ハロペリドールなどのある種の催眠剤に対しても優先的な親和性を示す。]
[0003] 本出願において使用される「シグマ受容体」は周知であり、以下の引用文献を使用して定義される：この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作用性のおよび別の既知の神経伝達物質、またはホルモン受容体ファミリーとは異なる代表的なタンパク質を意味する（Ｇ.ロンシスバレ他編、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ.Ｃｈｅｍ.、第７３巻、第１４９９頁〜第１５０９頁（２００１年））。]
[0004] シグマ受容体は、これらの薬理学的に活性な薬剤(pharmacoactive drugs)の立体選択的な異性体により識別され得る少なくとも２種のサブタイプを有する。ＳＫＦ１００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモル親和性を示し、シグマ２（σ−２）部位に対してミクロモル親和性を示す。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同等の親和性を示す。]
[0005] シグマ−１受容体は、最初期段階からの発達段階の胚および、多くの成長した哺乳類の組織（例えば、中枢神経、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）内に発現される、非催眠型（non-opiaceous type)の受容体である。また、該受容体は、大多数の生理的機能にも関係しているようである。様々な薬剤に対して、該受容体の高い親和性が開示されており、とりわけ、例えばＳＫＦ−１００４７、（＋）−ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾールなどに対して、ならびに鎮痛作用、精神安定作用、抗鬱作用、抗健忘作用、抗精神病活性および神経保護的活性を有する周知のリガンドに対して高い親和性が開示されている。
シグマ−１受容体は、鎮痛、不安、依存症、健忘症、鬱病、統合失調症、ストレス、神経防護作用および精神病に関するプロセスにおいて、該受容体が果たし得る生理的役割の観点で、薬理学的に大きな関心が向けられている。（カイザー他編、（１９９１年）、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ、第７巻、第１号、第１頁〜第５頁）、（ウォーカー,Ｊ.Ｍ他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁）および（ボーエンＷ.Ｄ.（２０００年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ａｃｔａ Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、第７４巻、第２１１頁〜第２１８頁）。]
[0006] また、シグマ−２受容体は、多くの成長した哺乳類の組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）内に発現される。シグマ−２受容体は、細胞の増殖の調節または細胞の成長において重要な役割を果たし得る新規なアポトーシス経路の要素である。この経路は、カルシウムを貯蔵しているオルガネラ（例えば、小胞体およびミトコンドリアなど）の内部に存在する細胞内膜に結合したシグマ−２受容体から構成されるようである。また、該細胞内膜は、これらのオルガネラからカルシウムを放出させる能力を有する。カルシウムシグナルは、正常細胞に対するシグナル化経路、および／またはアポトーシス誘発において使用できる。]
[0007] シグマ−２受容体の作動薬は、細胞形態の変化と、ある種の細胞系におけるアポトーシスとを誘発し、ｐ−糖タンパク質のｍＲＮＡの発現を制限するので、癌治療用の抗癌剤として潜在的に有効である。実際、シグマ−２受容体の作動薬は、ＤＮＡを損傷させる常套の抗癌剤に対して耐性を示す乳癌細胞系において、アポトーシスを誘発することが観察されている。さらに、シグマ−２受容体の作動薬は、該作動薬が細胞毒性を示さない濃度で使用したときにこれらの抗癌剤の細胞毒性効果を向上させる。]
[0008] したがって、シグマ−２受容体の作動薬は、抗癌剤として、アポトーシスを誘発する量または亜毒性量で、薬剤に対する耐性を回復させる別の抗癌剤と組合せて使用でき、これによって、抗癌剤の使用量を低減させると共に、その副作用を大幅に低減させることができる。]
[0009] シグマ−２受容体の拮抗薬は、一般的な神経弛緩薬によって引き起される不可逆的な運動性の副作用を防止する。実際に、シグマ−２受容体の拮抗薬は、ハロペリドールなどの一般的な抗精神病薬を用いて精神病を長期的に治療する患者に発現する遅発性の異常運動症の弱化効果を改善する薬剤として、有効であることが見出されている。また、シグマ−２受容体は、該受容体を遮断することが有効なある種の変性疾患において役割を示すようである。]
[0010] 内因性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがこれらの一つであると示唆されている。可能なシグマ−部位を介した薬物効果には、グルタミン酸受容体機能の調節、神経伝達物質反応の調節、神経防護作用の調節、行動の調節および認知の調節が含まれる（クイリオン,Ｒ他、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.、１９９２年、第１３巻、第８５頁〜第８６頁）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的シグマリガンドとして報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（ハナー,Ｍ他、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.,１９９６年、第９３巻、第８０７２頁〜第８０７７頁）。ＣＮＳ系、免疫系および内分泌系にシグマ受容体が存在することにより、該受容体が、該３種類の系をつなぐ機能を果たし得る可能性が示唆されている。]
[0011] シグマ受容体の作動薬または拮抗薬を治療に応用できる可能性を考慮して、多大な労力が選択的リガンドを見出すことに向けられている。したがって、先行技術は、様々なシグマ受容体リガンドを開示する。]
[0012] 例えば、国際特許出願２００７／０９８９６１号明細書は、シグマ受容体に対して薬理活性を示す４,５,６,７テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を開示する。]
[0013] また、シグマ受容体への薬理活性を示すピラゾール誘導体（欧州特許出願公開第１６３４８７３号明細書）と共に、スピロ［ベンゾピラン］またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体が欧州特許出願公開第１８４７５４２号明細書に開示されている。]
[0014] それにもかかわらず、さらにシグマ受容体に対して薬理活性を示し、効果的で選択的であり、良好な「薬物可能性(drugability)」特性、即ち、投与、分布、代謝および排出に関係する良好な薬剤学的性質を示す、化合物を見出すことが要求されている。]
[0015] 国際特許出願公開第２００７／０９８９６１号明細書
欧州特許出願公開第１６３４８７３号明細書
欧州特許出願公開第１８４７５４２号明細書]
先行技術

[0016] ウォーカーＪ.Ｍ.他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁
シンダー,Ｓ.Ｈ、ラージェント,Ｂ.Ｌ編、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８９年、第１巻、第７頁
Ｇ.ロンシスバレ他編、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ.Ｃｈｅｍ.第７３巻、第１４９９頁〜第１５０９頁（２００１年）
カイザー他編、（１９９１年）、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ、第７巻、第１号、第１頁〜第５頁
ウォーカー,Ｊ.Ｍ他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁
ボーエンＷ.Ｄ.（２０００年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ａｃｔａ Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、第７４巻、第２１１頁〜第２１８頁
クイリオン,Ｒ他、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.、１９９２年、第１３巻、第８５頁〜第８６頁
ハナー,Ｍ他、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.,１９９６年、第９３巻、第８０７２頁〜第８０７７頁]
発明が解決しようとする課題

[0017] 本発明は、シグマ受容体が関連する疾患または病状の治療に使用することができ、シグマ受容体に対して大きな親和性を示す新規な化合物を開示する。]
[0018] より具体的には、本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表される新規の三環式のトリアゾール系化合物を提供することである：]
[0019] ]
[0020] また、本発明の目的としては、化学式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物を調製する過程を含む、これらの化合物を調製するための種々の方法に関する。]
[0021] 本発明の別の目的としては、シグマ受容体が介在する疾患または病状の、特にシグマ−１受容体が介在する疾患または病状の治療用または予防用の薬剤を製造するために、一般式（Ｉ）で表される化合物を使用することに関する。本発明の化合物に対するシグマ受容体に介在される疾患または疾患グループのうち、本発明の化合物は、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害と注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる）、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患（特に鬱病、不安神経症、統合失調症）、炎症または自己免疫疾患、その他上記に記載の疾患に効果的である。本発明の化合物は、非常に優れた精神安定剤および免疫抑制剤であり、特に、治療および予防において有効である。また、本発明の目的は、少なくとも１種の薬理学的に許容できる賦形剤と共に、一般式（Ｉ）で表される１種または複数種の化合物を含有する医薬組成物を提供することである。本発明における医薬組成物は、任意の投薬経路での投与に適合でき、経口または非経口、例えば経肺、経鼻、経直腸的および／または静脈投与などで投与されることにも適合できる。したがって、本発明における処方は、局所適用または全身適用、特に、皮膚適用、皮下適用、筋肉内適用、関節内適用、腹腔内適用、肺内適用、頬内適用、舌下腺適用、鼻腔適用、経皮適用、膣内適用、口腔適用、非経口適用に関して適合し得る。]
課題を解決するための手段

[0022] 発明の詳細な説明
第１に、本発明は以下の一般式（Ｉ）で表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する：]
[0023] 式中、Ｒ１は水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、
-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；]
[0024] 分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；]
[0025] 置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；]
[0026] 置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、必要に応じて少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；]
[0027] 置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；]
[0028] ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０；を示す。]
[0029] 式中、Ｒ２は水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、
-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；]
[0030] 分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；]
[0031] 置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；シクロアルキル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；]
[0032] 置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、必要に応じて少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；]
[0033] 置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；]
[0034] ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基（基）Ｃ１−１０；を示す。]
[0035] 式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択される：水素原子またはハロゲン原子；]
[0036] 分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；]
[0037] 置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；]
[0038] 置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０、必要に応じて少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；]
[0039] 置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；]
[0040] ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基（基）Ｃ１−１０。]
[0041] 式中、ｎは０、１または２を示す。]
[0042] 本発明において言及される脂肪族基Ｃ１−１０は、必要に応じてモノ置換または多置換であり、分枝鎖状または非分枝鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。本発明において定義される不飽和の脂肪族基は、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。本発明における好ましい脂肪族基としては以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル。本発明における、脂肪族基に関する好ましい置換基は、Ｃ１〜４のアルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、NHR'、NR'R''を示す（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ独立して直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。]
[0043] 本発明において言及されるアルキル基は、飽和した脂肪族基である。これらは直鎖状または分枝鎖状であってもよく、必要に応じて置換されてもよい。]
[0044] 本発明において言及されるシクロアルキル基Ｃ３−９は、必要に応じて非置換、モノ置換または多置換であってもよい飽和または不飽和（ただし、芳香族ではない）の環状炭化水素を意味すると理解される。これらの基は、例えば、Ｃ３シクロアルキル−またはＣ４シクロアルキルを示すＣ３−４−シクロアルキル、あるいはＣ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキルまたはＣ５−シクロアルキルを示すＣ３−５−シクロアルキルなどである。
また、「シクロアルキル」に関して、該用語には、必要に応じて少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（好ましくはＳ、Ｎ、ＰまたはＯ）に置換され得る飽和シクロアルキルが含まれる。しかしながら、環内にヘテロ原子を有さないモノ不飽和−またはポリ不飽和の（好ましくはモノ不飽和の）シクロアルキルであってもよく、また、特に、シクロアルキルである限り、「シクロアルキル」という用語に芳香族系は含まれない。]
[0045] 好ましくは、シクロアルキル基の例としては以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジネオン(pyrrolidineone)、ピラゾリン、ピラゾリノン(pyrazolinone)、オキソピラゾリノン（oxopyrazolinone)、アジリジン、アセチジン（acetidine)、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン（oxazolidine)、チイラン(thiirane)、チエタン(thietane)、チオラン（thiolane)、チアン（thiane)、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン。]
[0046] 本発明において定義されるシクロアルキル基Ｃ３−９は、それぞれ以下に示す群から選択される置換基によって、必要に応じてモノ置換または多置換される：Ｃ１−４アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６のアルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、NHR'、NR'R''（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ独立して直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。]
[0047] 本発明において言及されるアリール基は、少なくとも１種の芳香環を有するが、いずれの環内にもヘテロ原子を含まない環系を意味するものと理解される。これらのアリール基は、それぞれ以下のものから選択される置換基によって、必要に応じてモノ置換または多置換されてもよい：Ｃ１−４アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６のアルコキシ基、必要に応じて少なくともモノ置換されたフェニル基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、N(C=O)OR'、NHR'、NR'R''（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ独立して直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。好ましくは、アリール基の例としては以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：フェニル、ナフチル、フルオランテニル（fluoranthenyl)、フルオレニル、テトラリニル（tetralinyl)またはインダニル、あるいは他に定義されない限り、必要に応じてモノ置換または多置換され得るアントラセニル(anthracenyl)基。]
[0048] 本発明において定義されるアリールアルキル基Ｃ１−１０は、上記アリール基に結合させた直鎖状または分枝鎖状の、必要に応じて少なくともモノ置換されたアルキル鎖を含有する。好ましいアルキル−アリール基は、ベンジル基である（この場合、アルキル鎖は、必要に応じて分枝鎖状でありまたは置換されている）。本発明において、アルキル−アリール基に対して好ましい置換基は、F、Cl、Br、I、NH２、SH、OH、SO２、CF３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、-SO２NH２、Ｃ１−６のアルキルおよび／またはＣ１−６のアルコキシである。]
[0049] ヘテロアリール基Ｃ１−１０は、少なくとも１種の芳香環を有し、必要に応じて窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１種または複数種のヘテロ原子を含有してもよく、それぞれ以下のものから選択される置換基によって必要に応じてモノ置換または多置換されてもよい、複素環式の環系を意味するものとして理解される：
Ｃ１−４アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６のアルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、NHR'、NR'R''（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。ヘテロアリールの好ましい例としては、以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾールおよびキナゾリン。]
[0050] 本発明において「縮合した」という用語は、環または環系が別の環または環系に結合したことを意味し、ここで、「環化」（annulatedまたはannelated)という用語も、当業者にこの種の結合を示すものとして使用される。]
[0051] 本発明において「環系」という用語は、必要に応じて少なくとも１種のヘテロ原子を環原子に含有して必要に応じて少なくともモノ置換された、飽和、不飽和または芳香族の炭環系を含有する環系を表す。該環系は、別の炭素環式の環系、例えば、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基などと縮合してもよい]
[0052] 本発明において定義されるシクリル基／基Ｃ１−１０は、必要に応じて少なくとも１種のヘテロ原子を環原子に含有して必要に応じて少なくともモノ置換された、任意の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式の環系を含有する。好ましくは、該シクリル基は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルおよび／またはスピロ環系を含有する。]
[0053] 本発明において定義されるヘテロシクリル基／基Ｃ１−１０は、必要に応じて少なくともモノ置換されて必要に応じて少なくとも１種のヘテロ原子を環原子に含有する任意の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式の環系を含有する。これらのヘテロシクリル基に対して好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯである。]
[0054] 「塩」という用語は、イオン型の化合物、帯電した化合物、対イオン（陽イオンまたは陰イオン）に結合した化合物または溶液中の化合物の形態で、本発明において使用される活性化合物の任意の形態を意味する。また、この定義は、第４級アンモニウム塩、別の分子およびイオンを有する活性分子の錯体を含み、特に、イオン性相互作用を介して形成された錯体も含まれる。特に、該定義は薬学的に許容される塩を含み、該用語は、「薬学的に許容される塩」と同等のものとして理解されるべきである。]
[0055] 本発明との関連において「薬学的に許容される塩」という用語は、治療のために適当な方法で使用される場合、特に、人間および／または哺乳類に適用または使用される場合、薬学的に許容される（通常、有毒でない、特に対イオンの結果物を意味する）任意の塩を意味する。本発明に関連して形成され得る薬学的に許容される塩は、陽イオンまたは塩基を用いて形成され、特に、人間および／または哺乳類に使用される場合、本発明において使用される少なくとも１種の化合物（通常（脱プロトン化された）酸）を陰イオンとし、少なくとも１種の薬学的に許容される化合物を陽イオン（好ましくは無機の陽イオン）として、これらから形成される塩を意味すると理解される。アンモニウム陽イオン（ＮＨ４＋）で形成された塩の他に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含む塩も特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウムで生成された塩、（モノ）または（ジ）カリウムで生成された塩、マグネシウムまたはカルシウムで生成された塩である。また、本発明に関連して形成され得る薬学的に許容される塩は、陰イオンまたは酸を用いて形成され、特に、人間および／または哺乳類に使用される場合、本発明において使用される少なくとも１種の化合物（通常プロトン化した化合物（例えば、窒素））を陽イオンとし、少なくとも１種の薬学的に許容される化合物を陰イオンとして、これらから形成される塩を意味すると理解される。本発明との関連について具体的に記述すると、薬学的に許容される酸によって形成される塩が含まれ、即ち、特に、人間および／または哺乳類に使用される場合、薬学的に許容される有機酸または無機酸で形成される活性化合物の塩が含まれる。この種の塩の例としては、以下の酸を用いて形成される塩が含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸。]
[0056] 本発明において、「溶媒和物」という用語は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（通常、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート（例えばメタノラート）を含む。]
[0057] 特に本発明における好ましい実施態様において、Ｒ１は水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；]
[0058] 分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；
置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；]
[0059] 置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。]
[0060] 本発明における別の好ましい実施態様において、Ｒ２は水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。]
[0061] 本発明における別の好ましい実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択さる：水素またはハロゲン；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。]
[0062] 本発明における別の好ましい実施態様において、Ｒ１は水素原子；ハロゲン原子；
-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；である。]
[0063] Ｒ２は、水素原子またはハロゲン；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；である。]
[0064] Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択される：水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のアルキルアリールまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。]
[0065] 本発明における別の実施態様において、Ｒ１は水素原子；ハロゲン原子；-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０を示す。]
[0066] Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０を示す。]
[0067] Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択される：水素原子またはハロゲン原子；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアルキルアリールまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。]
[0068] 本発明による上記式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心が存在することによって鏡像異性体が含まれてもよく、または、二重結合（例えば、Ｚ,Ｅ）が存在することによって異性体が含まれてもよい。単一異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。]
[0069] 必要に応じて、立体異性体（好ましくは鏡像異性体）の一形態は、下記式（Ｉ）で表される立体選択的な「５ａ,８ａ−トランス」形態を有する：]
[0070] ]
[0071] 所望される場合、得られた反応生成物を常套の方法、例えば結晶化法およびクロマトグラフィーなどによって精製してもよい。本発明の化合物を調製するために上記方法を使用する場合、立体異性体の混合物が増加するので、これらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの常套技術によって分離され得る。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体で調製されてもよく、あるいは各鏡像異性体は、エナンチオ選択的合成または分解によって調製されてもよい。]
[0072] 薬学的に許容できる好ましい一形態は結晶形態であり、医薬品組成物における形態などを含む。塩および溶媒和物の場合、添加するイオン部および溶媒部も毒性を示さない。本発明における化合物は、種々の多様な形態で存在でき、本発明がこのような形態を全て包含することを目的とする。]
[0073] 一般式（Ｉ）で表される全ての化合物の中でも、以下の群から選択される化合物が特に好ましい：
[1] (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[2] (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[3] (5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[4] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[5] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[6] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサ
ジン、
[7] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[8] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[9] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ ピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[10] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[11] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[12] (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン、
[13] (5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン、
[14] (5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[15] (5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[16] (5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[17] (5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[18] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[19] (5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[20] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキ
サジン、
[21] (2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[22] フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[23] (2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[24] 3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、
[25] 1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾ
ロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[26] ((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン、
[27] フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[28] 3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オ
ン、
[29] 1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[30] ((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)
メタノン、
[31] (5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a- テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[32] (5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[33] (5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[34] (5a,8a-トランス)-ベンジル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[35] (5a,8a-トランス)-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[36] (5a,8a-トランス)-7-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[37] (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[38] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[39] (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピ
ロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[40] (5a,8a-トランス)-3-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[41] (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[42] (5a,8a-トランス)-7-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[43] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[44] (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[45] (5a,8a-トランス)-3,7-ジフェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[46] (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[47] (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[48] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[49] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-
ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[50] 2-((5a,8a-トランス)-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン、
[51] 2-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-
アミン、
[52] 6-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)-1,3,5-トリアジン-
2,4-ジアミン、
[53] (5aS,8aS)-tert-ブチル 5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[54] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-メチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[55] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[56] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-
テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート、
[57] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,8,8a-テト
ラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート, および、
[58] (5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン。]
[0074] 本発明の具体的な実施態様において、本発明による三環式のトリアゾール系化合物は、下記の一般式（Ｉａ）で表される化合物である：]
[0075] （式中、Ｒ２は式（Ｉ）における意義と同一であり、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−１０のアルコキシを示す）。]
[0076] また、具体的な実施態様の１つとして、本発明による三環式のトリアゾール系化合物は、下記の一般式（Ｉｂ）で表される：]
[0077] （式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。]
[0078] 本発明による更なる具体的な実施態様において、本発明による三環式のトリアゾール系化合物は、下記の一般式（Ｉｃ）で表される：]
[0079] （式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは式（Ｉ）と同じ意義を有する）。]
[0080] 本発明による別の具体的な実施態様は、以下の一般式（Ｉｄ）で表される化合物である：]
[0081] （式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。]
[0082] 別の具体的な実施態様において、本発明による化合物は以下の一般式（Ｉｅ）で表される：]
[0083] （式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。]
[0084] 本発明による別の具体的な実施態様は、以下の一般式（Ｉｆ）で表される化合物である：]
[0085] （式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。]
[0086] 本発明による別の具体的な実施態様は、以下の一般式（Ｉｇ）で表される化合物である：]
[0087] （式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同じ意義を有し、Ｒａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す）。]
[0088] 別の実施態様において、本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法に関する。いくつもの方法が本発明による全ての化合物の誘導体を得るために開発されているが、本明細書においては、以下のＡ〜Ｅの方法について説明する。]
[0089] 方法Ａ
この方法は、以下の一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための方法であり、以下の一般式（II）で表される化合物を、トルエンまたはキシレン中で１００〜１３０℃の温度まで加熱することが含まれる：]
[0090] （式中、Ｒ２およびＲ５は、式（I）および式（Iａ）と同じ意義を有する）、]
[0091] （式中、Ｒ２は式（I）と同じ意義を有し、Ｒ５は式（Iａ）と同じ意義を有する）。]
[0092] トルエンまたはキシレン中で化合物（II）を加熱する過程は、任意の時間でおこなわれてもよいが、一般的に１６時間で充分である。あるいは、該反応は、ＴＬＣ分析が反応の完結を示したときに終了したとみなしてもよい。本発明による好ましい実施態様において、該反応は１１０℃でおこなわれる。]
[0093] 方法Ｂ
以下の一般式（Ｉｂ）で表される化合物を合成するための方法は、式（Ｉａ）で表される化合物の調製に引き続いておこなわれ、水素および触媒が存在する有機溶媒中で化合物（Ｉａ）を水素化分解することが含まれる。]
[0094] ]
[0095] 該反応において使用される有機溶媒は、好ましくはメタノールまたはＴＨＦである。好ましい実施態様における触媒はパラジウム触媒であり、好ましくは、１０％Ｐｄ／Ｃである。該反応は、室温および水素雰囲気下で攪拌させながらおこなわれる。
該反応は、４８時間かけておこなわれてもよく、あるいはＴＬＣ分析が反応の完結を示すまでおこなってもよい。]
[0096] 方法Ｃ
一般式（Ｉ）に含まれる化合物を合成するための方法の別の実施態様は、一般式（Ｉｂ）の化合物から導くことができる。具体的には、以下の式（Ｉｅ）で表される化合物を調製することであり、該方法は、上述の式（Ｉｂ）で表される化合物と、以下の式（III）で表されるイソシアネートとを、有機溶媒中（必要に応じて、担持アミンを存在させる）で反応させることが含まれる。]
[0097] ]
[0098] なお、式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する。]
[0099] 本発明による好ましい実施態様において、反応をおこなうために使用される溶媒はジクロロメタンである。好ましくは、該反応は、アミノメチル化ポリスチレンなどの担持アミンの存在下でおこなわれる。好ましくは、該反応は、室温で約１６時間かけておこなわれる。]
[0100] 方法Ｄ
一般式（Ｉ）で表される化合物の調製に関する別の方法は、方法Ｄによって具体的に得られる。この方法は、化合物（Ｉｂ）と式（IV）で表される化合物とを、有機溶媒中（必要に応じて、塩基および／または触媒を存在させる）で反応させることが含まれる：]
[0101] （式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同じ意義を有し、Ｘはハロゲンを示す）。]
[0102] 好ましくは、溶媒はジクロロメタン、アセトニトリル、２−プロパノールまたはＴＨＦである。]
[0103] 好ましい実施態様において、使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシド、あるいは、モルホリノメチルポリスチレンまたはアミノメチル化ポリスチレンなどの担持アミンから選択されてもよい。]
[0104] さらに、具体的な実施態様において、パラジウム触媒、例えば、以下の式（ＸＸ）で表される触媒のうちの１つなどを使用することが可能である：]
[0105] （式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同じ意義を有する）]
[0106] ある実施態様において、反応性の化合物（IV）は以下の式（IV'）のように更に具体的に表されてもよい：]
[0107] （式中、Ｒ３は式（Ｉ）と同じ意義を有し、Ｘはハロゲンを示し、Ｇは-SO２-、-CO-または-OCO-を示す）。]
[0108] 方法Ｄ１
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）、あるいは担持アミン（好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン）が存在するジクロロメタンなどの溶媒中で、下記式（Ｖ）で表される化合物と上記のようにして反応させる場合、以下に定義される式（Ｉｃ）で表される化合物が生成される：]
[0109] （式中、Ｒ３およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。]
[0110] 方法Ｄ２
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）、あるいは担持アミン（好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン）が存在する溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中で、下記式（VI）で表される化合物と反応させる場合、以下に定義される式（Ｉｄ）で表される化合物が生成されう：]
[0111] （式中、Ｒ３およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。]
[0112] 方法Ｄ３
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）、あるいは担持アミン（好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン）が存在する溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中で、下記式（VII）で表される化合物と反応させる場合、以下に定義される式（Ｉｆ）で表される化合物が生成される：]
[0113] （式中、Ｒ３およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。]
[0114] 方法Ｄ４
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）が存在するジクロロメタン中で、室温にて、下記式（IV）で表される化合物と反応させる場合、あるいは、溶媒（好ましくは、アセトニトリルまたは２−プロパノール）中で、加熱マイクロ波（好ましくは、８０℃〜１３０℃）を照射して反応させる場合、以下に定義される式（Ｉ）で表される化合物が生成される：]
[0115] （式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。]
[0116] 方法Ｄ５
以下の式（Ｉｇ）で定義されるＮ−アリール誘導体化合物は、文献（ＪＡＣＳ２００６年、第１２８巻、第６３７６頁〜第６３９０頁）に記載された方法に付随するパラジウム触媒を用いて、Ｎ−アリール化反応により調製できる。上記で定義の式（Ｉｂ）で表される化合物を、式（ＸＸ）で表されるパラジウム触媒と塩基（好ましくは、ナトリウムtert-ブトキシド）が存在する溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で、室温にて、下記式（VIII）で表されるハロゲン化アリールと反応させる場合、式（Ｉｇ）で表される化合物が生成される：]
[0117] （式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。]
[0118] 方法Ｅ
本発明による別の態様は、上記定義の式（Ｉ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物を得るための方法に関し、該態様は以下の工程が含まれる：]
[0119] ａ）以下の式（XII）で表される化合物またはその鏡像異性体を、有機溶媒中で、式（Ｚ）で表される化合物と反応させること：]
[0120] ]
[0121] （式中Ｘはハロゲン原子を示す）]
[0122] ｂ）一般式（XIII）で表される生成化合物またはその鏡像異性体を、キシレンまたはトルエン中で加熱すること：]
[0123] ]
[0124] ｃ）式（Iｆ'）で表される生成化合物またはその鏡像異性体を、酸性媒体中で加水分解させること：]
[0125] ]
[0126] ｄ）式（Iｂ）で表される生成化合物を、必要に応じて塩基および触媒が存在する有機溶媒中で、式（IV）で表される化合物と反応させること、あるいは、式（Iｂ）で表される生成化合物を、必要に応じて担持アミンが存在する有機溶媒中で、上で定義した化合物（III)と反応させること。なお、上記式中、Ｒ２は式（I)と同じ意義を有する。]
[0127] 一般論として、一般式（I）で表される鏡像異性的に純粋な化合物は、方法Ａ〜Ｄで既に記載されたような合成法と同様な合成法で調製されてもよく、式（XII）で表される鏡像異性的に純粋な化合物から反応を開始してもよい。式（XII）で表される化合物は、文献（J.Org.Chem.、１９９７年、第６２巻、第４１９７頁〜第４１９９頁）で開示された方法に従い、鏡像異性的に純粋に調製できる。]
[0128] 式（XII)で表される化合物を、塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）が存在する溶媒（好ましくはＴＨＦなどの溶媒）中で、式（Ｚ）で表される化合物と反応させる場合、式（XIII）で表される化合物が調製される。
該式（XIII）で表される化合物を、溶媒（好ましくはトルエンまたはキシレン）中で加熱する（好ましくは１００〜１３０℃で加熱する）場合、式（Ｉｆ'）で表される化合物が調製される。上記定義の式（Ｉｂ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物は、溶媒（好ましくはジオキサン）中でＨＣｌを用いる処理の常套の条件を使用して、式（Ｉｆ'）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することによって、調製できる。式（Ｉｂ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物から、方法ＣおよびＤを経ることにより式（Ｉ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物が生成され得る。]
[0129] 本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物を治療で使用することに関する。
上述のように、一般式（Ｉ）で表される化合物は、シグマ受容体に対して強い親和性を示し、これらの作動薬、拮抗薬、逆作動薬、部分拮抗薬または部分作動薬としての作用を示すことができる。従って、これらは、シグマ受容体（特にシグマ−１受容体）によってもたらされる疾患および病状の治療及び予防に適する。
この場合、式（Ｉ）で表される化合物は、極めて優れた抗不安剤および免疫抑制剤であり、また、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害および注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる）、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患（特に鬱病、不安神経症、統合失調症）、炎症または自己免疫疾患を治療および予防することにも極めて有効である。]
[0130] 式（Ｉ）で表される化合物は、特に痛みの治療に適しており、とりわけ、神経因性疼痛、炎症性疼痛、あるいは異痛症および／または痛覚過敏を伴うその他の疼痛の治療に適している。国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）は、痛みを「不快な感覚性と精神的な体験であり、それには現実に組織損傷を伴うものと潜在的に組織損傷を伴うものがあり、あるいは、そのような損傷に関して表現されるもの」と定義する（ＩＳＡＰ、慢性痛の分類、第２版、ＩＡＳＰプレス（２００２年）、第２１０頁）。痛みの原因または症候群は分類され、痛みは常に自覚的である。]
[0131] 本発明による別の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体または溶媒和物、並びに少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤または賦形剤を含有する医薬組成物である。]
[0132] 副原料または添加剤は、担体、賦形剤、担持材料、滑剤、充填材、溶媒、希釈剤、編色剤、砂糖などの風味調整剤、酸化防止剤および／または接着剤から選択できる。座薬の場合、ワックス、脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤および／または非経口用途の担体も含み得る。これらの副原料および／または添加剤の選択と使用量は、医薬組成物の適用形態によって決まる。]
[0133] 本発明による医薬組成物は、任意の投与形態に適合でき、経口または非経口、例えば、経肺、経鼻、経腸および／または静脈投与に適合できる。したがって、本発明による処方は、局所適用または全身適用に適合でき、特に、皮膚、皮下、筋内、関節内、腹腔内、肺、頬、舌下腺、鼻、経皮、膣、経口用途または非経口用途に適合できる。]
[0134] 経口用途に適する製剤は、錠剤、チューインガム、カプセル、顆粒、ドロップまたはシロップである。]
[0135] 非経口用途に適する製剤は、溶液、懸濁液、水などで戻す乾燥製剤またはスプレーである。]
[0136] 本発明による化合物は、経皮的な用途のために溶解形態またはパッチ形態で適用してもよい。]
[0137] 皮膚への適用形態には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルションが含まれる。]
[0138] 直腸適用の好ましい形態は、座薬形態である。]
[0139] 患者に投与されるべき有効成分の量は、患者の体重、投与形態、病状および疾患の重傷度によって決まる。普通は、人間の場合、１回または複数回の用量で１〜５００ｍｇの活性化合物が１日に投与される。]
[0140] 以下に示すものは、本発明を例示するための幾つかの例であり、本発明は以下のものに限定されない。出発原料は市販されており、また、市販の物質から既知の方法によって容易に得られる。]
[0141] スキーム１.]
[0142] ]
[0143] 中間化合物
Ａ：3-(4-メトキシベンジル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]
[0144] ]
[0145] ０℃に冷却したメタノール（１２ｍｌ）が溶媒である４−メトキシベンジル−３−ピロリン（３．０ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）溶液に、水（３ｍｌ）と９６％Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５.０ｇ、２０.５ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。
懸濁液を、室温で１８時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水（１５ｍｌ）を添加し、次いで、得られた水溶液を、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７まで中和させた。懸濁液をジクロロメタンで抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントはヘキサン：エチルアセテートを（１：１）からニートのエチルアセテートへ変化させた）によって精製し、黄色油状の標記物質（１.９２ｇ、収率５９％）を得た。]
[0146] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.20 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 (d, J=11.7Hz, 2H), 2.50 (d, J=11.7Hz, 2H). １３C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 158.67, 129.90, 130.76, 113.52, 59.26, 55.84, 55.16, 53.21。MS (EI+) m/z: 206.1 (M+H+), 228.1 (M+Na+)。]
[0147] Ｂ：(3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール]
[0148] ]
[0149] アセトニトリル（３ｍｌ）が溶媒である3-(4-メトキシベンジル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＮ３（１５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌＯ４（５１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた反応混合物を８０℃で加熱しながら１６時間攪拌した。室温に冷却した後、水を添加し、エチルアセテートで抽出した。混合有機層を、水と飽和Ｎａｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標記の化合物（１００ｍｇ、収率８２％）を得た。]
[0150] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (AB 系, 2H), 3.08 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.85 (dd, J1=6.0Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.59 (dd, J1=3.7Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.45 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.4Hz, 1H). １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.90, 130.07, 129.73, 113.80, 76.28, 67.75, 61.09, 59.81, 59.22, 55.28. MS (EI+) m/z: 249.1 (M+H+), 271.1 (M+Na+)。]
[0151] Ｃ：(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール]
[0152] ]
[0153] アセトニトリル（２０ｍｌ）が溶媒である3-ベンジル-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（７．０８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＮ３（７．０８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌＯ４（４．７０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた反応混合物を９５℃で加熱しながら１６時間攪拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍｌ）を添加し、エチルアセテート（３回、各２０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水と飽和Ｎａｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標記の化合物（４．２８ｇ、収率９０％）を得た。]
[0154] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.31 (m, 5H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.46 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 137.83, 128.71, 128.39, 127.32, 76.39, 67.66, 60.54, 59.63, 57.26, 53.41。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 219.1246,実測値: 219.1241。]
[0155] (3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼンの誘導体を合成するための基本手順
Ａｒ雰囲気下において、無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）が溶媒である対応するプロパルギルアルコール（３．８３ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＢｒ４（５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＰＰｈ３（５．９４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物が室温になるまでそのまま放置し、その後１６時間攪拌した。エタノール（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相はヘキサン）を使用して粗精製した。]
[0156] Ｄ：(3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼン]
[0157] ]
[0158] 3-フェニルプロパ-2-イン-1-オール（８２８ｍｇ、６.２６ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（２．４９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．０５ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）から、標記の化合物（１．０１ｇ、収率８３％）を得た。]
[0159] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.18 (s, 2H)。]
[0160] Ｅ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-クロロベンゼン]
[0161] ]
[0162] 3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール（３５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（２．６７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．１５ｇ、８.２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（１８６ｍｇ、収率３１％）を得た。]
[0163] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.34 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)。]
[0164] Ｆ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-2-フルオロベンゼン]
[0165] ]
[0166] 3-(2-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール（３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（２．５８ｇ、７.７７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．０７ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（１４９ｍｇ、収率２７％）を得た。]
[0167] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.20 (s, 2H)。]
[0168] Ｇ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン]
[0169] ]
[0170] 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール(７６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（１.９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）から、標記の化合物（７４２ｍｇ、収率７３％）を得た。]
[0171] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.59 (AB 系, 4H), 4.17 (s, 2H)。]
[0172] Ｈ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-3-フルオロベンゼン]
[0173] ]
[0174] 3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール（６１４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（１．６２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．３９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２ｍｌ）から、標記の化合物（６３４ｍｇ、収率７３％）を得た。]
[0175] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.16 (s, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 162.51 (d, JＣＦ=246Hz), 130.11 (d, JＣＦ=9Hz), 127.90 (d, JＣＦ=3Hz), 124.08 (d, JＣＦ=9Hz), 118.81 (d, JＣＦ=23Hz), 116.41 (d, JＣＦ=21Hz), 85.46, 85.38, 14.91。]
[0176] 一般式（II）で表される化合物を合成するための基本手順。
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）が溶媒であるアジドアルコール（０.８ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．６ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中に分散）を添加した。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下、０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に暖め、１時間攪拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０８ｍｍｏｌ）とアルキン（１．６ｍｍｏｌ）とを添加した。反応物を室温に暖め、その後１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントはヘキサンからヘキサン：エチルアセテート（３：１）に変化させた）を使用して精製した。]
[0177] Ｉ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン]
[0178] ]
[0179] (3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（８０％溶液（溶媒はトルエン）、０．２６９ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（２６３ｍｇ、収率７６％）を得た。]
[0180] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (AB 系, 2H), 3.05 (dd, J1=6.8Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.85 (dd, J1=6.4Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.65 (dd, J1=4.2Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.49 (m, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.82, 130.25, 130.04, 113.85, 83.27, 74.99, 65.11, 59.03, 58.41, 57.35, 57.11, 55.25. MS (EI+) m/z: 287.2 (M+H+), 309.1 (M+Na+)。]
[0181] Ｊ：(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン]
[0182] ]
[0183] (3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ブチン（２１２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（２１０ｍｇ、収率８７％）を得た。]
[0184] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (AB 系, 2H), 3.05 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.84 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.66 (dd, J1=3.8Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.46 (dd, J1=4.5Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.82, 130.02, 129.91, 113.70, 83.15, 82.88, 74.51, 65.14, 59.07, 58.50, 57.68, 57.39, 55.26, 3.62。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 323.1484,実測値: 323.1478。]
[0185] Ｋ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン]
[0186] ]
[0187] (3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ペンチン（２３６ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１３０ｍｇ、収率５１％）を得た。]
[0188] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.16 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (AB 系, 2H), 3.05 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.84 (dd, J1=6.2Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.66 (dd, J1=4.1Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.46 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ (ppm) 158.81, 130.09, 129.89, 113.69, 88.93, 82.89, 74.70, 65.14, 59.07, 58.56, 57.71, 57.40, 55.24, 13.64, 12.45。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 315.1821,実測値: 315.1830。]
[0189] Ｌ：(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン]
[0190] ]
[0191] (3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（４７９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ブチン（５８３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（８１ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（４５６ｍｇ、収率７７％）を得た。]
[0192] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.33 (m, 5H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.64 (AB 系, 2H), 3.09 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.86 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.69 (dd, J1=4.0Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.50 (dd, J1=4.4Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 138.02, 128.72, 128.34, 127.20, 83.15, 82.91, 74.53, 65.16, 60.45, 58.65, 57.70, 57.55, 3.62。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 271.1559,実測値: 271.1563。]
[0193] Ｍ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン]
[0194] ]
[0195] (3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（４１４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１５１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ペンチン（５５７ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（７０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から、標記の化合物を得た（４８４ｍｇ、収率９０％）。]
[0196] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.28 (m, 5H), 4.17 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.64 (AB 系, 2H), 3.09 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.86 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.69 (dd, J1=3.9Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.50 (dd, J1=4.8Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.6Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 138.01, 128.73, 128.33, 127.20, 88.97, 82.90, 74.67, 65.15, 59.76, 58.67, 57.74, 57.53, 13.64, 12.45。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 285.1715,実測値: 285.1712。]
[0197] Ｎ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン]
[0198] ]
[0199] (3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-クロロベンゼン（１５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１５４ｍｇ、収率６１％）を得た。]
[0200] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.34 (m, 9H), 4.41 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (AB 系, 2H), 3.10 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.90 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.70 (dd, J1=3.9Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.56 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.1Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 137.95, 134.72, 133.03, 128.74, 128.69, 128.37, 127.26, 120.84, 85.62, 85.49, 83.37, 65.18, 59.77, 58.63, 57.92, 57.53。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 367.1326,実測値: 367.1313.]
[0201] Ｏ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(2-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ) ピロリジン]
[0202] ]
[0203] (3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-２-フルオロベンゼン（１４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１２０ｍｇ、収率５０％）を得た。]
[0204] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.10 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.66 (AB 系, 2H), 3.12 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.90 (dd, J1=6.5Hz, J2= 9.8Hz, 1H), 2.71 (dd, J1=4.1Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.59 (dd, J1=4.4Hz, J2= 10.1Hz, 1H). １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 163.0 (d, JＣＦ=252Hz), 137.98, 133.65, 130.40 (d, JＣＦ=8Hz), 128.74, 128.36, 127.22, 123.94 (d, JＣＦ=4Hz), 115.50 (d, JＣＦ=24Hz), 110.90 (d, JＣＦ=20Hz), 89.74, 83.43, 80.18, 65.19, 59.77, 58.65, 57.98, 57.47。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621,実測値: 351.1621。]
[0205] Ｐ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-ニルオキシ)ピロリジン]
[0206] ]
[0207] (3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(２１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（９５ｍｇ、収率３５％）を得た。]
[0208] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.58 (AB 系, 4H), 7.30 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (AB 系, 2H), 3.11 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.93 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.72 (dd, J1=4.0Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.58 (dd, J1=4.6Hz, J2= 10.1Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 137.93, 132.02, 130.22 (q, J=32Hz), 128.74, 128.38, 127.27, 125.26 (q, J=4Hz), 124.27 (q, J=272Hz), 87.02, 85.34, 83.49, 65.19, 59.76, 58.59, 57.85, 57.52。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 401.1589,実測値: 401.1594。]
[0209] Ｑ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン]
[0210] ]
[0211] (3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-3-フルオロベンゼン（２３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１２０ｍｇ、収率４７％）を得た。]
[0212] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.36 (m, 4H), 7.30 (m, 5H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (AB 系, 2H), 3.12 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.92 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.72 (dd, J1=4.0Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.58 (dd, J1=4.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 162.30 (d, JＣＦ=252Hz), 137.95, 129.95 (d, J=8Hz), 128.80, 128.39, 127.70 (d, JＣＦ=3Hz), 127.28, 124.20 (d, JＣＦ=9Hz), 118.60 (d, JＣＦ=22Hz), 116.10 (d, JＣＦ=22Hz), 85.53, 85.47, 83.41, 65.18, 59.77, 58.62, 57.86, 57.52。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621,実測値: 351.1622。]
[0213] Ｒ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(3-フェニルプロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン]
[0214] ]
[0215] (3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、(3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼン（３０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（２５４ｍｇ、収率８４％）を得た。]
[0216] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 8H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (AB 系, 2H), 3.15 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.92 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.72 (dd, J1=3.9Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.60 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 138.03, 131.83, 128.77, 128.65, 128.40, 128.36, 127.27, 122.42, 86.78, 84.55, 83.31, 65.21, 59.80, 58.70, 58.01, 57.53。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 333.1715,実測値: 333.1709。]
[0217] Ｓ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン]
[0218] ]
[0219] −１５℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）が溶媒であるＮａＨ懸濁液（０．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気の条件下で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）が溶媒である(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分間攪拌した後、プロパルギルブロミド（８０％溶液（溶媒はトルエン）、２．３０ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温に暖め、１６時間攪拌した。
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標記の化合物（３．５ｇ、収率９９％）を得た。]
[0220] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.33 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.62 (AB 系, 2H), 3.08 (dd, J1=6.4Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.89 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.6Hz, 1H), 2.70 (dd, J1=4.1Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.52 (dd, J1=4.5Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.48 (t, J=2.5Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 137.93, 128.71, 128.36, 127.25, 83.28, 79.11, 75.00, 65.12, 59.72, 58.52, 57.47, 57.14。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 257.1402,実測値: 257.1402.]
[0221] 式（XIII）で表される化合物の調製]
[0222] Ｔ：(3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート]
[0223] ]
[0224] (3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（８０％溶液（溶媒はトルエン）、０．３２ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（２６８ｍｇ、収率９２％）を得た。]
[0225] １H NMR(400MHz, CDCl３):２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 4.20 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.43 (s, 9H)。１３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.16, 80.51, 79.73, 75.42, 63.39, 62.48, 56.91, 49.33, 48.59, 48.56, 48.23。MS (EI+) m/z: 289.1 (M+Na+)。]
[0226] Ｖ：(3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-(3-フェニルプロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート]
[0227] ]
[0228] (3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、(3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼン（１０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。]
[0229] １H NMR(400MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。１３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.13, 131.67, 128.71, 128.29, 122.04, 87.11, 83.96, 80.59, 79.87, 79.64, 63.40, 62.61, 57.81, 49.43, 48.72, 48.59, 48.15, 28.32。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 365.1590,実測値: 365.1575。]
[0230] Ｗ：(3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート]
[0231] ]
[0232] (3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ブチン（１１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、無色油状の標記の化合物（１１８ｍｇ、収率９６％）を得た。]
[0233] １H NMR(400MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 154.31, 83.36, 80.12, 79.74, 79.17, 74.02, 63.45, 62.49, 57.43, 49.37, 48.62, 48.55, 48.20, 28.27, 3.42. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 303.1433,実測値: 303.1431.]
[0234] Ｘ：(3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-(3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート]
[0235] ]
[0236] (3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-3-フルオロベンゼン（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（１４４ｍｇ、収率９１％）を得た。]
[0237] １H NMR(400MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 162.21 (d, JＣＦ=247Hz), 154.11, 129.90 (d, JＣＦ=8Hz), 127.56, 123.85 (d, JＣＦ=10Hz), 118.50 (d, JＣＦ=23Hz), 116.03 (d, JＣＦ=21Hz), 85.78, 85.00, 80.72, 79.90, 79.79, 63.49, 62.58, 57.67, 57.60, 49.43, 48.67, 48.57, 48.14, 28.31。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 383.1495,実測値: 383.1502.]
[0238] Ｙ：(3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート]
[0239] ]
[0240] (3S,4S)-tert-ブチル3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（１３８ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（７３ｍｇ、収率４０％）を得た。]
[0241] １H NMR(400MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.55 (AB 系, 4H), 4.46 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 154.16, 131.95, 130.46 (d, JＣＦ=32Hz), 125.87, 125.28 (q, JＣＦ=4Hz), 125.25, 123.89 (d, JＣＦ=272Hz), 86.52, 85.65, 80.86, 79.99, 63.54, 62.63, 57.66, 49.44, 48.68, 48.60, 48.23, 28.37。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 433.1463,実測値: 433.1460。]
[0242] 実施例１-９
一般式（Ia）で表される化合物を合成するための基本的な手順]
[0243] ]
[0244] トルエンまたはキシレンを溶媒とするアジドアルキン溶液を、１６時間かけて、またはＴＬＣ分析で反応の完了が示されるまで、１１０℃で加熱した。溶媒を減圧条件下で除去し、次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントはヘキサン：エチルアセテートを（３：１）からニートのエチルアセテートに変化させた）を使用して精製した。]
[0245] 実施例１：(5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[1])]
[0246] ]
[0247] (3,4-トランス)-3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）から、白色固体の標記の化合物を得た（９７ｍｇ、収率７１％）。融点は１５０℃〜１５１℃であった。]
[0248] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.52 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.6Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6Hz, 2H), 5.11 (AB 系, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (t, J=9.5Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.94, 130.78, 130.24, 129.77, 128.71, 113.88, 79.28, 63.86, 60.14, 58.89, 55.28, 51.65, 50.59。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 287.1508,実測値: 287.1503.]
[0249] 実施例２：(5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[2])]
[0250] ]
[0251] 実施例２の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（８０ｍｇ、収率６７％）を得た。]
[0252] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.23 (d, J= 8.6Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.6Hz, 2H), 5.00 (AB 系, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (dd, J1=7.0Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.14 (dd, J1=7.4Hz, J2= 9.2Hz, 1H), 3.08 (t, J=9.9Hz, 1H), 2.97 (t, J=9.5Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.91, 137.54, 130.25, 129.78, 127.26, 113.85, 79.14, 63.74, 60.16, 58.93, 55.26, 51.64, 50.55, 10.14。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 301.1665,実測値: 301.1664。]
[0253] 実施例３：(5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[3])]
[0254] ]
[0255] 実施例３の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（５８ｍｇ、収率４８％）を得た。]
[0256] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J= 8.6Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6Hz, 2H), 5.04 (AB 系, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.16 (dd, J1=7.4Hz, J2= 9.1Hz, 1H), 3.10 (t, J=9.9Hz, 1H), 2.97 (t, J=9.5Hz, 1H), 2.66 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H). １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.93, 143.35, 130.24, 129.80, 126.71, 113.87, 79.14, 63.86, 60.18, 58.95, 55.28, 51.67, 50.60, 18.63, 13.18。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 315.1821,実測値: 315.1813.]
[0257] 実施例４：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[4])]
[0258] ]
[0259] 実施例４の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１．４４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびキシレン（４０ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（１．２５ｇ、収率８７％）を得た。融点は１０１℃〜１０２℃であった。]
[0260] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.53 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.12 (AB 系, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.71 (dd, J1=7.5Hz, J2= 9.7Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (t, J=9.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 138.23, 130.79, 128.72, 128.55, 128.51, 127.39, 79.29, 63.87, 60.82, 58.91, 51.84, 50.79。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 257.1402,実測値: 257.1401。]
[0261] 実施例５：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[5])]
[0262] ]
[0263] 実施例５の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（１３６ｍｇ、収率９３％）を得た。融点は１０３℃〜１０４℃であった。]
[0264] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.32 (m, 5H), 5.01 (AB 系, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.67 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (t, J=9.7Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 138.25, 137.57, 128.56, 128.49, 127.36, 127.24, 79.17, 63.76, 60.85, 58.97, 51.84, 50.76, 10.16。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 293.1378,実測値: 293.1372。]
[0265] 実施例６：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[6])]
[0266] ]
[0267] 実施例６の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（７５ｍｇ、収率８６％）を得た。融点は１３７℃〜１３８℃であった。]
[0268] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.75 (AB 系, 4H), 7.36 (m, 5H), 5.32 (AB 系, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (AB 系, 2H), 3.75 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (t, J=9.4Hz, 1H)。１３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 140.50, 138.15, 134.22, 129.80 (q, JＣＦ=33Hz), 128.56, 128.06, 127.45, 126.16, 125.90 (q, JＣＦ=4Hz), 123.90 (q, JＣＦ=271Hz), 79.05, 64.81, 60.81, 59.20, 51.80, 50.75. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 401.1589,実測値: 401.1580。]
[0269] 実施例７：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[7])]
[0270] ]
[0271] 実施例７の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(2-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（７３ｍｇ、収率６６％）を得た。融点は１４６℃〜１４７℃であった。]
[0272] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.98 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (AB 系, 2H), 3.75 (dd, J1=7.3Hz, J2= 9.8Hz, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.05 (t, J=9.8Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.90 (d, JＣＦ=247Hz), 138.26, 136.87, 130.20 (d, JＣＦ=5Hz), 130.10 (d, JＣＦ=10Hz), 128.77, 128.59, 128.53, 124.77, 118.40 (d, JＣＦ=15Hz), 115.70 (d, JＣＦ=23Hz), 79.01, 65.10, 60.87, 59.23, 51.89, 50.84。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621,実測値: 351.1631。]
[0273] 実施例８：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[8])]
[0274] ]
[0275] 実施例８の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１３０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（１０３ｍｇ、収率７９％）を得た。融点は１０６℃〜１０７℃であった。]
[0276] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.34 (m, 5H), 5.10 (AB 系, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (t, J=9.5Hz, 1H), 2.67 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.6Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 143.37, 138.19, 128.58, 128.50, 127.39, 126.70, 79.14, 63.89, 60.86, 58.96, 51.87, 50.81, 18.64, 13.19。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 285.1715,実測値: 285.1714。]
[0277] 実施例９：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[9])]
[0278] ]
[0279] 実施例９の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（８９ｍｇ、収率７７％）を得た。融点は１９７℃〜１９８℃であった。]
[0280] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.60 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 5.28 (AB 系, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.06 (t, J=9.3Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 140.81, 138.05, 133.87, 129.25, 129.20, 128.60, 128.56, 127.49, 127.28, 127.22, 78.97, 64.83, 60.82, 59.13, 51.83, 50.77。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 367.1326,実測値: 367.1333.]
[0281] 実施例１０：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[10])]
[0282] ]
[0283] 実施例１０の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（９３ｍｇ、収率８５％）を得た。融点は１２１℃〜１２２℃であった。]
[0284] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.41 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.28 (AB 系, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.94 (AB 系, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.05 (t, J=9.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 163.16 (d, JＣＦ=246Hz), 140.70, 132.90 (d, JＣＦ=9Hz), 130.60 (d, JＣＦ=9Hz), 128.57, 128.55, 127.57, 127.44, 121.57 (d, JＣＦ=3Hz), 114.86 (d, JＣＦ=22Hz), 113.00 (d, JＣＦ=22Hz), 78.97, 64.80, 60.82, 59.14, 51.84, 50.77。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621,実測値: 351.1621。]
[0285] 純粋な鏡像異性体（エナンチオマー）は、ＨＰＬＣ精製によって得られる。カラムはキラセルＯＤ-Ｈ；４．６ｍｍ×２５０ｍｍを使用し、ｎ-ヘキサン：２-プロパノール（８０：２０）を用いてイソクラティック溶離をおこない、流速を０．７ｍｌ／分、測定波長を２５４ｎｍとした。]
[0286] 実施例１０ａ：(5aR,8aR)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン：保持時間は３５．８分であった。]
[0287] 実施例１０ｂ：(5aS,8aS)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン：保持時間は４６．９分であった。]
[0288] 実施例１１：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[11])]
[0289] ]
[0290] 実施例１１の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(3-フェニルプロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびキシレン（７ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（１４４ｍｇ、収率８５％）を得た。融点は１５４℃〜１５５℃であった。]
[0291] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.31 (m, 6H), 5.29 (AB 系, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (AB 系, 2H), 3.74 (dd, J1=7.0Hz, J2=9.6Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (t, J=9.6Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 141.79, 138.17, 130.76, 128.98, 128.60, 128.54, 128.02, 127.44, 127.12, 126.09, 78.97, 64.95, 60.85, 59.12, 51.88, 50.82。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 333.1715,実測値: 333.1704.]
[0292] 一般式（Ib）で表される化合物を合成するための基本的な手順]
[0293] ]
[0294] 溶媒がメタノールまたはＴＨＦである対応するＮ-ベンジル化合物の溶液を、アルゴンでパージし、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を再度アルゴンでパージした後、水素でパージした。この混合物を、４８時間かけて、またはＴＬＣ分析で反応の完了が示されるまで、水素雰囲気のもと室温で攪拌した。懸濁液をアルゴンでパージし、セリットを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥させて生成物を得た。]
[0295] 実施例１２：(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[12])]
[0296] ]
[0297] (5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１．０８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（０．６８ｇ、収率９７％）を得た。融点は２１７℃（dec.)であった。]
[0298] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.53 (s, 1H), 5.14 (AB 系, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.37 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.5Hz, 1H), 3.23 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.07 (t, J=10.1Hz, 1H), 2.00 (bs, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 130.82, 128.68, 80.60, 64.04, 59.72, 45.16, 44.41。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 167.0933,実測値: 167.0936。]
[0299] 実施例１３：(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[13])]
[0300] ]
[0301] 実施例１３の化合物は実施例１２と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１．３７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）から、白色固体の標記の化合物（０．９０ｇ。収率９０％）を得た。融点は１６５〜１６７℃であった。]
[0302] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.36 (AB 系, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J1=7.2Hz, J2=10.2Hz, 1H), 3.44 (dd, J1=7.0Hz, J2=9.5Hz, 1H), 3.31 (t, J=10.3Hz, 1H), 3.14 (t, J=10.0Hz, 1H), 1.82 (bs, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 141.81, 130.74, 128.98, 128.05, 127.12, 126.11, 80.36, 65.12, 60.01, 45.24, 44.53。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 265.1065,実測値: 265.1074。]
[0303] 一般式（Ic）で表される化合物を合成するための基本的な手順]
[0304] ]
[0305] １０ｍｌのバイアル容器をモルホリノメチルポリスチレン（１．３５ｍｍｏｌ）で満たし、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間振とうし、樹脂を膨潤させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）を溶媒とするアミン６ａ−ｂ（０．３ｍｍｏｌ）溶液と対応するスルホニルクロリド（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間またはＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで振とうした。アミノメチル化ポリスチレン（０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間振とうした。樹脂を濾過し、濾液を濃縮し乾燥させて生成物を得た。]
[0306] 実施例１４：(5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[14])]
[0307] ]
[0308] (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５２ｍｇ、収率７１％）を得た。融点は２０４〜２０６℃であった。]
[0309] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.60 (s, 1H), 5.21 (AB 系, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.64 (t, J=9.8Hz, 1H), 3.46 (t, J=9.2Hz, 1H), 2.97 (s, 3H)。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 267.0528,実測値: 267.0527。]
[0310] 実施例１５：(5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[15])]
[0311] ]
[0312] 実施例１５の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（３３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（１０４ｍｇ、収率９０％）を得た。融点は２２０〜２２１℃であった。]
[0313] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.76 (AB 系, 4H), 7.55 (s, 1H), 5.13 (AB 系, 2H), 4.41 (dd, J1=7.1Hz, J2=9.8Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.36 (t, J=9.6Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 135.86, 132.90, 130.31, 128.95, 128.75, 128.60, 77.77, 63.90, 57.61, 47.31, 46.58. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 406.9789,実測値: 406.9781。]
[0314] 実施例１６：(5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[16])]
[0315] ]
[0316] 実施例１６の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（６３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５５ｍｇ、収率７５％）を得た。融点は１６８〜１７０℃であった。]
[0317] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.90 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.11 (AB 系, 2H), 4.41 (dd, J1=7.3Hz, J2=9.8Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.92 (dd, J1=7.3Hz, J2=9.1Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (t, J=10.1Hz, 1H), 3.36 (t, J=9.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 136.70, 133.44, 130.35, 129.60, 128.93, 127.30, 77.49, 63.88, 57.61, 47.29, 46.54。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 329.0684,実測値: 329.0692。]
[0318] 実施例１７：(5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[17])]
[0319] ]
[0320] 実施例１７の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５５ｍｇ、収率８１％）を得た。融点は１７８〜１８０℃であった。]
[0321] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.95 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.16 (AB 系, 2H), 4.50 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.5Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.59 (t, J=10.0Hz, 1H), 3.45 (t, J=9.4Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.70 (d, JＣＦ=250Hz), 135.60 (d, JＣＦ=9Hz), 131.41, 130.46, 128.94, 125.85 (d, JＣＦ=10Hz), 124.83 (d, JＣＦ=4Hz), 117.38 (d, JＣＦ=25Hz), 77.57, 63.93, 57.81, 47.04, 46.27。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 347.0590,実測値: 347.0590。]
[0322] 実施例１８：(5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[18])]
[0323] ]
[0324] 実施例１８の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（４７ｍｇ、収率６９％）を得た。融点は２０８〜２０９℃であった。]
[0325] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.92 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.12 (AB 系, 2H), 4.40 (dd, J1=7.3Hz, J2=9.7Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.51 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.35 (t, J=9.4Hz, 1H)。 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.50 (d, JＣＦ=255Hz), 132.94 (d, JＣＦ=3Hz), 130.35, 130.00 (d, JＣＦ=10Hz), 128.95, 116.90 (d, JＣＦ=23Hz), 77.20, 63.90, 57.60, 47.28, 46.53。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 347.0590,実測値: 347.0587。]
[0326] 実施例１９：(5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[19])]
[0327] ]
[0328] 実施例１９の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（４４２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（３０ｍｇ、収率２３％）を得た。融点は２９３〜２９５℃であった。]
[0329] １H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.65 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.36 (AB 系, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.0Hz), 3.67 (t, J=9.5Hz, 1H), 3.47 (t, J=10Hz, 1H), 2.97 (s, 3H)。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 343.0841,実測値: 343.0849。]
[0330] 実施例２０：(5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物[20])]
[0331] ]
[0332] 実施例２０の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、ＤＣＭ（４ｍｌ）が溶媒である(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、攪拌した。固形物が析出し、該固形物を濾過することで、標記の化合物（５７ｍｇ、収率８６％）が得られた。融点は２８７〜２８８℃であった。]
[0333] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.96 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.30 (AB 系, 2H), 4.45 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.6Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.57 (t, J=10.3Hz, 1H), 3.40 (t, J=9.2Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 165.50 (d, JＣＦ=255Hz), 142.27, 130.10 (d, JＣＦ=10Hz), 129.06, 128.36, 126.11, 117.00 (d, JＣＦ=23Hz), 77.33, 64.94, 57.85, 47.33, 46.62。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 423.0903,実測値: 423.0911。]
[0334] 一般式（Id）で表される化合物を合成するための基本的な手順]
[0335] ]
[0336] １０ｍｌのバイアル容器をモルホリノメチルポリスチレン（１．３５ｍｍｏｌ）で満たし、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間振とうし、樹脂を膨潤させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）が溶媒であるアミン（０．３ｍｍｏｌ）溶液と対応する酸クロリド（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間かけて、またはＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで振とうした。アミノメチル化ポリスチレン（０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間振とうした。樹脂を濾過し、濾液を濃縮し乾燥させて生成物を得た。]
[0337] 実施例２１：(2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン(化合物[21])]
[0338] ]
[0339] (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２-フルオロベンゾイルクロリド（７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（３３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（８５ｍｇ、収率９８％）を得た。融点は１８８℃〜１９０℃であった。]
[0340] １H NMR(400MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.56 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.79 および 4.27 (m, 1H), 4.44 および 4.37 (m, 1H), 4.25 および 3.80 (m, 1H), 4.12 および 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.64 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 166.32, 166.14, 158.43 (d, JCF=249Hz), 158.37 (d, JCF=249Hz), 132.43 (d, JＣＦ=9Hz), 132.27 (d, JＣＦ=9Hz), 130.64, 130.42, 129.33 (d, JＣＦ=3Hz), 128.98, 128.95, 124.95 (d, JＣＦ=3Hz), 123.76 (d, JＣＦ=17Hz), 123.35 (d, JＣＦ=17Hz), 116.21 (d, JＣＦ=23Hz), 116.13 (d, JＣＦ=23Hz), 77.50, 64.01, 63.90, 57.75, 57.61, 47.64, 47.60, 46.76, 46.05。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 311.0920,実測値: 311.0921.]
[0341] 実施例２２：フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノンmethanone (化合物[22])]
[0342] ]
[0343] 実施例２２の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５５ｍｇ、収率９７％）を得た。融点は１７３℃〜１７４℃であった。]
[0344] １H NMR(400MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 5.21 (m, 2H), 4.72 および 4.43 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.20 および 3.94 (m, 1H), 4.14 および 4.03 (m, 1H), 3.85 および 3.63 (m, 1H), 3.72 および 3.46 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 170.71, 135.12, 134.71, 130.96, 130.85, 130.66, 130.42, 129.01, 128.69, 128.61, 127.33, 77.75, 64.00, 57.98, 48.56, 47.02, 46.27. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 293.1014,実測値: 293.1015。]
[0345] 実施例２３：(2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン(化合物[23])]
[0346] ]
[0347] 実施例２３の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロベンゾイルクロリド（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、黄色油状の標記の化合物（７０ｍｇ、収率９８％）を得た。]
[0348] １H NMR(400MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.81 and 4.13 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 および 3.65 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 および 3.63 (m, 1H), 3.62 および 3.45 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 166.90, 166.72, 136.58, 136.40, 134.06, 133.67, 131.02, 130.09, 130.59, 130.41, 129.97, 129.90, 129.02, 128.98, 128.73, 128.03, 127.97, 77.54, 77.35, 64.00, 63.93, 57.80, 57.49, 47.64, 46.76, 45.74, 44.77. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 361.0235,実測値: 361.0241。]
[0349] 実施例２４：3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン(化合物[24])]
[0350] ]
[0351] 実施例２４の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、３-フェニルプロピオニルクロリド（３４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（５０ｍｇ、収率８０％）を得た。融点は１３４℃〜１３５℃であった。]
[0352] １H NMR(400MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.58 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 5.19 (m, 2H), 4.70 および 4.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 および 3.80 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (m, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 171.80, 171.67, 140.84, 140.68, 130.59, 130.40, 128.97, 128.93, 128.60, 128.46, 126.43, 126.41, 77.79, 63.89, 58.02, 57.39, 46.64, 45.71, 45.53, 44.44, 36.22, 35.78, 31.08. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 321.1327,実測値: 321.1327。]
[0353] 実施例２５：1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン(化合物[25])]
[0354] ]
[0355] 実施例２５の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ブチリルクロリド（２１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、黄色油状の標記の化合物（３７ｍｇ、収率７４％）を得た。]
[0356] １H NMR(400MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.57 および 7.56 (s, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.68 および 4.49 (m, 1H), 4.38 および 4.28 (m, 1H), 4.15 および 3.97 (m, 1H), 4.04 および 3.94 (m, 1H), 3.71 および 3.54 (m, 1H), 3.52 および 3.39 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.98 (m, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 172.58, 172.43, 129.00, 128.94, 77.89, 77.29, 63.93, 63.91, 58.13, 57.49, 46.70, 45.77, 45.47, 44.36, 36.05, 35.78, 18.13, 18.04, 13.91。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 259.1171,実測値: 259.1169。]
[0357] 実施例２６：((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン(化合物[26])]
[0358] ]
[0359] 実施例２６の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３３５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２-チオフェンカルボニルクロリド（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（３３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（８６ｍｇ、収率９９％）を得た。融点は１８６〜１８８℃であった。]
[0360] １H NMR(400MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.13 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 162.99, 137.25, 130.70, 130.25, 129.06, 127.54, 77.88, 66.85, 63.98, 58.17, 57.24, 49.03, 48.18, 46.86, 45.93. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 299.0579,実測値: 299.0570。]
[0361] 実施例２７：フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン(化合物[27])]
[0362] ]
[0363] 実施例２７の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（６８ｍｇ、収率９５％）を得た。融点は２３７〜２３９℃であった。]
[0364] １H NMR(400MHz, CD2Cl2): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.69 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 5.40 (m, 2H), 4.70 および 4.22 (m, 1H), 4.54 および 4.43 (m, 1H), 4.40 および 3.87 (m, 1H), 4.19 および 4.07 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CD２Cl２):δ(ppm) 170.30, 141.78, 135.49, 135.16, 130.67, 130.60, 128.98, 128.57, 128.49, 128.08, 127.30, 125.98, 77.33, 77.22, 65.11, 64.98, 58.17, 57.80, 49.41, 48.44, 46.18, 45.17。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 369.1327,実測値: 369.1325。]
[0365] 実施例２８：3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン(化合物[28])]
[0366] ]
[0367] 実施例２８の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３-フェニルプロピオニルクロリド（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（７５ｍｇ、収率９７％）を得た。融点は２０５〜２０６℃であった。]
[0368] １H NMR(400MHz, CD２Cl２): δ(ppm) 7.67 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.46 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.67 および 4.40 (m, 1H), 4.38 および 4.28 (m, 1H), 4.15 および 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 および 3.55 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.66 (m, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CD２Cl２):δ(ppm) 171.42, 171.37, 141.78, 141.72, 141.24, 141.14, 130.68, 130.61, 128.99, 128.97, 128.44, 128.06, 128.04, 127.09, 126.99, 126.18, 125.98, 125.97, 77.47, 76.88, 65.01, 64.99, 58.24, 57.58, 46.63, 45.66, 45.47, 44.32, 35.95, 35.54, 30.85, 30.81。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 397.1640,実測値: 397.1639。]
[0369] 実施例２９：1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン(化合物[29])]
[0370] ]
[0371] 実施例２９の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ブチリルクロリド（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（６３ｍｇ、収率９８％）を得た。融点は２０２℃〜２０４℃であった。]
[0372] １H NMR(400MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.63 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.33 (AB 系, 2H), 4.70 および 4.50 (m, 1H), 4.41 および 4.30 (m, 1H), 4.17 および 3.99 (m, 1H), 4.09 および 4.02 (m, 1H), 3.74 および 3.56 (m, 1H), 3.53 および 3.41 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.01 (m, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 172.61, 172.42, 142.06, 141.95, 130.41, 130.31, 129.07, 129.03, 128.30, 128.21, 126.90, 126.67, 126.08, 77.56, 76.96, 64.91, 58.32, 57.67, 46.72, 45.78, 45.50, 44.41, 36.08, 35.81, 18.07, 13.93。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 335.1484,実測値: 335.1493。]
[0373] 実施例３０：((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン(化合物[30])]
[0374] ]
[0375] 実施例３０の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（７５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３３１ｍｇ、
１．３９ｍｍｏｌ）、２-チオフェンカルボニルクロリド（６９ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（６４ｍｇ、収率５８％）を得た。融点は２４８℃〜２４９℃であった。]
[0376] １H NMR(400MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.66 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.14 (t, J=4.1Hz, 1H), 5.38 (AB 系, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H)。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 375.0892,実測値:375.0901。]
[0377] 一般式（Ie）で表される化合物を合成するための基本的な手順]
[0378] ]
[0379] 無水ＤＣＭ（５ｍｌ）が溶媒であるアミン（０.３０ｍｌ）溶液に、対応するイソシアネート（０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間振とうし、次いでアミノメチルポリスチレン（０.３６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後、反応物を濾過し、樹脂を複数回ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させて標記の生成物を得た。]
[0380] 実施例３１：(5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド(化合物[31])]
[0381] ]
[0382] (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ブチルイソシアネート（４６ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（７０ｍｇ、収率８７％）を得た。融点は１９４℃〜１９５℃であった。]
[0383] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.59 (s, 1H), 5.20 (AB 系, 2H), 4.41 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.30 (m 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 156.51, 130.56, 128.94, 77.87, 63.90, 58.13, 45.68, 44.64, 40.58, 32.39, 20.05, 13.80。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 288.1436,実測値: 288.1434。]
[0384] 実施例３２：(5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド(化合物[32])]
[0385] ]
[0386] 実施例３２の化合物は実施例３１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（８２ｍｇ、収率９３％）を得た。融点は２２７℃〜２２８℃であった。]
[0387] １H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.62 (s, 1H),7.46 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.10 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.24 (AB 系, 2H), 4.60 (t, J=8.3Hz,1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.76 (t, J=9.7Hz, 1H), 3.58 (t, J=8.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 153.81, 138.34, 130.07, 129.07, 129.03, 123.66, 120.01, 77.72, 63.95, 58.07, 45.93, 45.01. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 308.1123,実測値: 308.1120。]
[0388] 実施例３３：(5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド(化合物[33])]
[0389] ]
[0390] 実施例３３の化合物は実施例３１と同様の方法で調製でき、ＤＣＭ（４ｍｌ）が溶媒である(5a,8a-トランス)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（２２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、攪拌した。濾過により析出した固体から、白色で固体の標記の化合物（４５ｍｇ、収率７５％）を得た。融点は２７５℃〜２７７℃であった。]
[0391] １H NMR(400MHz, CDCl3+1%CD３OD):δ(ppm) 7.66 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.41 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.3Hz, 1H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.56 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.75 (t, J=9.3Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.75, 141.97, 138.86, 130.23, 129.02, 128.69, 128.28, 127.42, 126.04, 123.30, 120.43, 77.23, 64.90, 58.21, 45.86, 44.77。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 384.1436,実測値: 384.1441。]
[0392] 一般式（If）で表される化合物を合成するための基本的な手順]
[0393] ]
[0394] 実施例３４：(5a,8a-トランス)-ベンジル3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート(化合物[34])]
[0395] ]

权利要求:

請求項1
一般式（I）で表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物：［式中、Ｒ１は水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０；少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；ヘテロシクリル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０；を示し、Ｒ２は水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４またはハロゲン原子；分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキルアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０；少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；ヘテロシクリル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子；分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；必要に応じて、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０、から選択され、式中、ｎは０、１または２を示す。
請求項2
Ｒ１が水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-N=CR３R４、ハロゲン原子；分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９、である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
請求項3
Ｒ２が、水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、ハロゲン原子；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０、である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
請求項4
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素またはハロゲン；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０、である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
請求項5
Ｒ１が、水素原子；ハロゲン原子；-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；を示し、Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０を示し、および、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素またはハロゲン；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換の、アルキルアリールＣ１−１０またはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
請求項6
Ｒ１が、水素原子；ハロゲン；-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０を示し、Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０を示し、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素またはハロゲン；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアルキルアリール基またはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
請求項7
下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物：[1](5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[2](5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[3](5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[4](5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[5](5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[6](5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[7](5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[8](5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[9](5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[10](5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[11](5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[12](5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[13](5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4b][1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン、[14](5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[15](5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[16](5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[17](5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[18](5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[19](5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[20](5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[21](2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、[22]フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、[23](2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、[24]3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、[25]1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、[26]((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン、[27]フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、[28]3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、[29]1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、[30]((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル) メタノン、[31](5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a- テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、[32](5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、[33](5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、[34](5a,8a-トランス)-ベンジル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、[35](5a,8a-トランス)-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[36](5a,8a-トランス)-7-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[37](5a,8a-トランス)-7-ペンチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[38](5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[39](5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピ ロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[40](5a,8a-トランス)-3-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[41](5a,8a-トランス)-7-ペンチル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[42](5a,8a-トランス)-7-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[43](5a,8a-トランス)-7-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[44](5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[45](5a,8a-トランス)-3,7-ジフェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[46](5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ ヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[47](5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル- 4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4] オキサジン、[48](5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル- 4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4] オキサジン、[49](5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a- ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、[50] 2-((5a,8a-トランス)-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン、[51] 2-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4- アミン、[52] 6-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)-1,3,5-トリアジン- 2,4-ジアミン、[53](5aS,8aS)-tert-ブチル 5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、[54](5aS,8aS)-tert-ブチル 3-メチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、[55](5aS,8aS)-tert-ブチル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4- b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、[56](5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、[57](5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート, および、[58](5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5- d][1,4]オキサジン。
請求項8
薬剤として使用される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
請求項9
シグマ受容体が介在する疾患または病状の治療または予防において使用されるか、あるいは抗不安剤または免疫抑制剤として使用される、請求項８に記載の化合物
請求項10
疾患が、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛である、請求項９に記載の化合物。
請求項11
薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項12
シグマ受容体が介在する疾患または病状の治療または予防するための薬剤の製造、あるいは抗不安剤または免疫抑制剤の製造における、請求項１１に記載の使用。
請求項13
疾患が、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害と注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる）、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患（特に鬱病、不安神経症、統合失調症）、炎症または自己免疫疾患である、請求項１１に記載の使用。
請求項14
疾患が、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛である、請求項１２に記載の使用。
請求項15
一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための方法であって、該方法が、一般式（II）で表される化合物を、トルエンまたはキシレン中で１００〜１３０℃の温度まで加熱することを含む、該方法：（式中、Ｒ２は請求項１と同じ意義を示し、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−１０のアルキルオキシを示す）。
請求項16
一般式（Ｉｂ)で表される化合物を調製するための方法であって、該方法が、請求項１５に記載の化合物（Ｉａ）を、水素と触媒が存在する有機溶媒中で水素化分解させることを含む、該方法：（式中、Ｒ２は、請求項１と同じ意義を示す。）。
請求項17
一般式（Ｉｅ）で表される化合物を調製するための方法であって、該方法が一般式（Iｂ）で表される化合物と、式（III）で表されるイソシアネートとを、必要に応じて担持アミンが存在する有機溶媒中で反応させることを含む、該方法：（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同じ意義を示す。）。
請求項18
一般式（I)で表される化合物を調製するための方法であって、該方法が、請求項１６に記載の式（Ib)で表される化合物と、式（IV）で表される化合物とを、必要に応じて塩基および／または触媒が存在する有機溶媒中で反応させることを含む、該方法：（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同じ意義を示し、Ｘはハロゲンを示す。）。
請求項19
請求項１８に記載の方法であって、化合物（ＩＶ）が以下の式（ＩＶ'）で表される該方法：（式中、Ｒ３は請求項１と同じ意義を示し、Ｘは請求項１８に記載の意義を示し、およびＧは、-SO２-, -CO-,-OCO-.を示す。）。
請求項20
鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）を調製するための方法であって、該方法が、ａ）式（XII）で表される化合物またはその鏡像異性体と、式（Ｚ）で表される化合物とを有機溶媒中で反応させ、ｂ）一般式（XIII）で表される生成化合物またはその鏡像異性体を、キシレンまたはトルエン中で加熱し、ｃ）式（If')で表される生成化合物またはその鏡像異性体を酸性媒体中で加水分解させ、ｄ）得られた化合物と、請求項１８に記載の化合物（IV）とを、必要に応じて塩基および触媒が存在する有機溶媒中で反応させ、あるいは、得られた化合物と、化合物（III）とを、必要に応じて担持アミンが存在する有機溶媒中で反応させることを含む、該方法：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同じ意義を示し、Ｘは請求項１８に記載の意義を示す。）。
請求項21
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体または溶媒和物、および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤または賦形剤を含有する医薬組成物。